C'est la forme la plus grave de la maladie. Elle est habituellement secondaire à une leishmaniose cutanée mais peut aussi être primitive d'emblée. Elle est alors due à deux sous-espèces de Leishmania donovani : L. d. infantum et L. d. donovani, et décrite sous le nom de kala-azar.
L'incidence mondiale est de l'ordre de 500 000 nouveaux cas annuels. Elles sont plus fréquentes dans les pays du pourtour méditerranéen, au Brésil, au Soudan et dans la péninsule indienne. Les réservoirs de L. infantum sont le chien, le renard et des autres membres de la famille des canidae. L'homme est le réservoir unique de L. d. donovani. La transmission est essentiellement effectuée par la piqûre de phlébotomes infectés. Le tableau clinique caractéristique de la maladie est celui d'une splénomégalie majeure anémiante avec teint cireux et fièvre, qui se constitue en quelques mois d'évolution.
Le diagnostic de certitude est affirmé par l'identification du parasite dans les tissus. L'examen le plus simple et le plus rentable est le myélogramme (ponction de moelle osseuse): l'analyse du frottis médullaire permet de révéler la présence des parasites parfois associée à une réaction histiocytaire. Plusieurs méthodes sérologiques sont également disponibles avec une bonne fiabilité
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