Diagramme représentant la transition allosterique d'une proteine entre des états R and T, stabilisés par un Agoniste, un Inhibiteur et un Substrat. Adapté de Changeux and Edelstein (2004) Nicotinic Acetylcholine Receptors: From Molecular Biology to Cognition.
Pendant son travail de thèse, effectué sous la direction de Jacques Monod et de François Jacob, Changeux étudie les propriétés allostériques d’enzymes régulateurs bactériens, dont l’activité est modulée par des signaux chimiques de structure différente de celle de leurs substrats[1][2][3]. Son travail conduit au développement du modèle de transition concertée pour les protéines allostériques dit de Monod-Wyman-Changeux[4][5]. L’idée principale de cette théorie est que: 1) ces protéines peuvent exister sous plusieurs conformations en équilibre thermique et en l’absence de signal régulateur: les effecteurs modifiant l’équilibre entre conformations en stabilisant celle pour laquelle ils montrent l’affinité la plus élevée, 2) toutes les sous-unités d’une protéine multimérique existent dans la même conformation, la transition ayant lieu de manière concertée. Le modèle explique la coopérativité concertée des protéines régulatrices sans changement progressif des paramètres biophysiques. Ce cadre conceptuel est encore utilisé pour expliquer les propriétés cooperatives de protéines régulatrices comme l’hémoglobine.
Dans sa thèse de doctorat, Changeux suggère que reconnaissance et la transmission de signaux par la membrane, en particulier par les membranes synaptiques, pourraient utiliser le même mécanisme que la régulation allostérique des enzymes bactériens. Pendant plus de quarante ans de recherche, Changeux a focalisé sa recherche sur les récepteurs de l’acétylcholine. En 1967, Changeux étend le modèle Monod, Wyman, Changeux à des réseaux bi-dimensionnels de récepteurs[6] (une idée qui sera développée trente ans plus tard par Dennis Bray[7]). Il applique également le modèle aux récepteurs presents dans la membrane post-synaptique de l’organe électrique[8][9]. Son équipe démontre l’existence de plusieurs états interconvertibles du récepteur nicotinique - de repos, ouvert et désensibilisé - qui présentent des affinités différentes pour les ligands comme l’acétylcholine[10][11][12]. Les transitions entre ces états suivent des cinétiques différentes et ces cinétiques ainsi que différences affinité suffisent pour expliquer la forme du potentiel post-synaptique. Un modèle mécaniste plus complet du récepteur nicotinique du muscle strié (ou de l’organe électrique) est publié plus tard en collaboration avec Stuart Edelstein, un autre spécialiste de l’allostérie, qui a travaillé pendant plusieurs décennies sur l’hémoglobine[13].
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